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천포창과 유천포창의 진단과 치료

등록일자
2016-11-29

천포창과 유천포창의 진단과 치료



천포창과 유천포창의 진단과 치료에 대해서 간단히 말씀 드리려고 합니다. Pemphigus라는 말은 그리스어로 수포를 의미하며, 피부와 점막에 수포를 일으키는 만성 질환입니다. 자가면역이 생겨서 자가항체가 생김으로 인해서, 표피의 desmoglein이라는 물질에 항체가 결합함으로써 수포가 생기는 것이 천포창입니다. 천포창은 5가지 종류가 있습니다. 보통 천포창, 낙엽상 천포창, igA 천포창, 약물 유발성 천포창, 종양연관성 천포창까지 5가지가 있는데 가장 흔한 보통 천포창과 낙엽상 천포창에 대해서 말씀 드리겠습니다.

 

보통 천포창은 가장 흔하지만 증상이 낙엽상보다 심합니다. 구강 점막의 침범이 굉장히 심하기 때문인데, 대부분은 구강 점막에 제일 먼저 나타내게 됩니다. 구강 점막이 헐고 음식도 잘 못 먹고 굉장히 아파서 진단은 그때를 잘 못합니다. 치과나 이비인후과를 전전하다가 피부과에서 정확한 검사를 함으로써 진단을 하게 됩니다. 특징적으로 조직 검사를 하게 되면 극세포 해리증을 보이게 됩니다. 입에 계속 있다가 몇 달 후에 보통은 피부에 수포가 생기기 시작합니다. 이때 피부과로 오기 시작하는데 대개 수포는 가렵지도 않고 빨갛지도 않습니다. 염증이 별로 없습니다. 이후 심해지면 전신에 수포를 만들게 되어 심각한 경우에 빠지게 됩니다. 조직 검사를 해보면 특징적으로 표피 내에 기저세포는 진피와 붙어있는데 그 위로 수포가 생기게 되고 각질형성 세포가 서로 떨어져 나와 둥둥 떠있는 모양을 보이게 되어 이러한 현상을 극세포 해리증이라고 합니다. 머리에도 잘 생기는데 모낭에 극세포 해리증을 일으켜서 머리털이 빠지게 됩니다. 나중에 모낭의 뿌리는 살아남아있으므로 치료가 되면 머리는 다시 자랄 수 있습니다

낙엽상 천포창은 보통 천포창보다 국소적으로 병변이 생기는 경우가 많아서 얼굴, 머리, 앞가슴 등에 주로 수포가 생기고 팔다리에서는 잘 생기지 않습니다. 또 하나 좋은 점은 입을 포함한 점막에 수포가 절대 생기지 않게 되고, 조직검사에서 보통 천포창과 달리 표피 상층부에 수포가 생기는데 수포가 굉장히 표면적이라 쉽게 터져 수포인지 아닌지 잘 모르는 경우도 많습니다. 낙엽상 천포창은 낙엽이 피부에 붙어있는 것과 같은, 수포가 잘 터져서 늘러 붙은 모양을 보여 낙엽상 천포창이라 불립니다. 표피의 상층부에 수포를 보이고 있습니다.

 

진단은 조직검사를 해서 특징적인 모양을 보이느냐를 보고, 또 하나 중요한 점은 자가항체가 직접 조직에 침착했는가를 보는 것입니다. 중요한 것이 면역형광 검사를 반드시 해야 되며, 이런 환자들의 피에도 자가항체가 돌아다니게 됩니다. 피에 돌아다니다가 피부에 침착하게 되는데, 피에 자가항체가 있는가를 측정하는 방법이 몇 가지 있습니다. 면역형광검사, 효소면역흡착법(ELISA), 면역전사법 등의 방법을 통해서 우리 피에도 자가항체가 있는 가를 볼 수 있습니다. 진단을 하게 되면 조직검사를 해서 이러한 수포를 볼 수 있으며, 면역형광검사를 하면 표피의 세포 표면에 항체가 침착한 것을 볼 수 있습니다. 또 피 속의 자가항체가 있는가를 보는 방법 중 하나인 ELISA를 하면 어떠한 desmoglein에 대한 항체가 있는 지를 알 수 있습니다. 천포창의 종류에 따라 desmoglein의 항체가 다른데, 입에만 생기는 점막형 보통천포창에는 desmoglein 3번에 대한 항체만 있으며, 낙엽상 천포창은 desmoglein 1에 대한 항체가 있고, 피부와 점막에 모두 발생하는 보통천포창은 2가지 항체가 다 있습니다. 이를 통해 우리는 정확한 진단을 할 수 있고, 항체가 얼마나 많이 존재하는지 정량을 할 수 있습니다. 항체가 많이 존재할수록 병이 심하고, 병이 치료되면서 항체가 점점 없어집니다. 그러므로 치료 효과를 보는데도 중요한 검사입니다.

 

수포가 생기면 피부의 기능이 소실되게 됩니다. 피부는 우리 몸을 보호하는 데 중요한 기능을 하게 되는데, 피부 기능이 소실되면 외부 세균에 대한 감염이 생기게 되고 우리 몸에 있는 수분이나 전해질도 다 빠져나갑니다. 또한 영양 실조에 걸려서 사망까지 할 수 있습니다. 기본 치료 방법은 steroid 입니다. Steroid란 원래 부신 피질이라는 조직에서 정상적으로 누구나 다 분비하는 호르몬입니다. 1950년대 처음으로 분리를 해서 이 것을 치료제로 쓰기 시작하였는데, steroid를 사용하기 전에 보통 천포창의 사망률은 90프로에 육박했습니다. 하지만 Steroid를 사용하며 사망률이 10프로로 감소한 만큼 고마운 약입니다. 하지만 steroid를 오랫동안 많은 용량 사용하다 보면 부작용이 생깁니다. 그러므로 steroid 사용 용량을 줄이고 부작용을 줄이기 위해 여러가지 보조 치료제를 함께 쓰는 경우가 많습니다. 대표적인 보조 치료제가 면역억제제입니다. Azathioprine이나 mycophenolate를 많이 사용하게 되며, cytoxan이라는 약도 과거에 많이 사용하였고 효과도 좋았던 약이지만 부작용이 심하여 요즘은 잘 사용하지 않습니다. 또한 항염증제 그런 것들을 또한 보조치료제로 사용하는데, 보조치료제만 사용하는 걸로는 효과가 굉장히 미약하므로 steroid의 효과를 보조해 줄 수 있는 양을 줄여줄 수 있는 보조치료제로 사용하는 것이며, 기본은 steroid를 사용하는 것입니다. Steroid의 장점은 굉장히 효과가 빨라 금방 효과가 나타나게 됩니다.

 

천포창 치료의 문제점은 천포창은 아직도 굉장히 위험한 질환입니다. 현재 사망률이 10%정도 가까이 되며 평균 치료 기간이 2-10년, 아무리 빨라도 2년은 소요가 되며, 치료에 잘 반응을 안 하는 심한 환자들이 있습니다. 또한 장기간 치료를 해야 되므로 부작용이 흔하게 나타나게 됩니다. 부작용은 당뇨, 고혈압, 골다공증, 위궤양, 백내장, 피부위축, 쿠싱증후군 등이 부작용인데 이것에 대해서는 나중에 내과의 안철우 교수님께서 말씀 드리겠습니다.

 

천포창 치료 판정을 하는데 관해라는 용어를 많이 씁니다. 여러분은 완치라는 말을 사용하지만, 의사들은 관해라는 말을 많이 얘기합니다. 관해라는 것은 차도가 있다는, 병의 증상이 좋아졌다는 뜻입니다. 이것은 또 완전관해와 부분관해로 나눕니다. 완전관해란 병변이 완전히 발생하지 않는다는 뜻이며, 부분관해란 새로운 병변이 몇 개 생겨도 1주일 내에 소실되는 것을 의미합니다. 관해도 최소 치료를 했을 때 관해 상태에 있느냐, 아니면 전혀 약을 안 쓰는데 관해가 유지되느냐로 나누기도 합니다. 만약 치료를 중단하고 아무 약도 안 쓰고 관해에 있다고 하면 완치가 됐다고 할 수 있으나, 관해라는 용어를 쓰는 이유는 재발할 수 있기 때문입니다. 1-2년 괜찮다가도 또 재발할 수 있습니다. 최소치료라는 것은 steroid 중 우리가 가장 많이 쓰는 메칠론을 2알 이하로 썼을 때 관해가 있느냐 없느냐를 따지게 됩니다. 천포창이나 유천포창을 치료하는데 있어서 의사의 1차 목표는 관해입니다. 일단은 최소 치료로 관해의 상태에 이르게 하는 것이 1차 목표입니다. 환자 분들은 그것보다는 약을 끊고 관해되는 것을 희망하기 때문에 눈높이가 의사와 환자가 다를 수 있습니다.

 

과거에 치료효과 및 예후를 조사해 본 적이 있습니다. 1993년부터 2008년까지 199명의 천포창 환자를 대상으로 치료를 했을 때 어느 정도 관해가 생기는가에 대해서 조사하였습니다. 5년을 치료를 하였을 때 부분관해, 완전관해 합쳐서 보통천포창은 77%, 낙엽상 천포창은 조금 더 좋아서 87%를 보였습니다. 완전관해는 보통 천포창은 47%, 낙엽상 천포창은 69%을 보였습니다. 10년 정도 후에는 94% 정도는 관해를 합니다. 낙엽상 천포창은 98%를 보였습니다. 사망률은 보통 천포창은 8%, 낙엽상 천포창의 5% 정도는 되는 것으로 2008년까지 치료 효과를 봤습니다.

 

불만족스러운 이러한 치료효과를 보았을 때 새로운 치료법에 대한 요구가 많이 있었고 많은 연구가 이루어져서 대개 지금 새로운 치료법이라 하면 이 3가지를 얘기합니다. 혈장교환술이란 우리 피의 많은 자가항체가 돌아다니다가 문제를 일으키게 되는데 이러한 자가항체들을 제거하는 것입니다. 피를 걸러서 자가항체를 제거하고 나머지 피를 다시 주는 치료법으로, 할 수는 있으나 이것을 하는 나라는 독일에서는 하고 다른 나라에서는 잘 안 하는데 비용이 많이 들고 위험성이 있어서 굳이 이 치료를 여기서는 하고 있지는 않습니다. 그 다음에 면역 글로부린을 고용량으로 주사하는 방법이 있으며, 리툭시맵이라고 여기도 많이 써보신 분들이 있을 겁니다. B세포를 죽이는 항체를 약으로 만들어서 투약하는 것입니다.

 

이것이 천포창 발병기전에 따른 치료방법인데, 이것을 보시면 항원제시세포가 자가 항원을 도움T세포에 제시를 해서 도움T세포가 B세포를 자극을 해서 B세포에서 항체를 만들어서 이것이 표피의 desmoglein에 결합을 해서 수포를 만들게 됩니다. 조절T세포가 잘 작동을 하면 이러한 것들을 잘 억제하게 됩니다. 스테로이드는 이 모든 반응을 다 억제할 수 있는 효과를 가지고 있습니다. 만능 player로 효과도 빠르며 steroid를 기본적으로 꼭 사용해야 되는 이유입니다. 여러가지 T세포를 죽이는 것이 면역억제제이며, B세포만을 죽이는 것이 항-CD 20 항체로 리툭시맵이 해당되게 됩니다. 이미 생겨서 돌아다니는 항체를 혈장교환술로 제거할 수도 있으며 또한 고용량의 면역글로부린이 항체의 recycling을 막기 때문에 병적인 항체를 제거하는 효과를 갖고 있습니다. 그러므로 각 step에 따라서 여러가지 치료제를 사용하고 있습니다.

 

면역 글로부린은 1000명 이상의 혈청으로부터 글로부린을 추출한 것입니다. 굉장히 비싸며 그것이 단점이 되겠습니다. 그렇지만 멸균과정을 거치므로 비교적 안전하며 자가항체를 빨리 제거합니다. 가장 좋은 장점은 이것이 면역억제를 하는 것이 아니라 이미 생긴 항체를 제거하는 작용을 하고 부작용이 거의 없습니다. 오히려 항체를 제거하며 1000명에서 얻은 항체가 들어가므로 좋은 항체는 환자가 받을 수가 있습니다. 다만 작용 기간이 1개월 정도로 비교적 짧습니다. 그러므로 이것은 굉장히 심한 환자에서 빠른 효과를 얻기 위해 steroid와 함께 사용하는 약제가 되겠습니다.

 

그 다음은 말씀드릴 것이 요즘 가장 흔하게 사용되고 있는 리툭시맵이란 항CD20항체입니다. B세포 표면의 CD20이라는 것이 존재합니다. B세포는 항체를 만드는 세포이므로, CD20에 대한 항체를 약으로 만들어서 CD 20에 대한 항체(리특시맵)가 B세포에 결합하게 되면 B세포가 죽게 되고 항체를 만드는 세포를 죽이게 됩니다. 하지만 몸에 이로운 항체를 만드는 세포를 죽이지는 않습니다. 그러므로 면역 억제 작용을 하게 되지만, 면역 억제 작용이 특이적이기 때문에 부작용이 적습니다. 처음에는 B세포로 이루어진 림프종 치료제로 개발되어 항암제로 사용되었지만, 실제적으로는 암치료보다는 류마티스 관절염이나 자가면역 질환에 더 많이 사용되고 있습니다. 보통천포창에 2004년부터 사용하기 시작되어 상당히 효과가 좋은 것으로 알려져 현재 많이 사용하고 있습니다. 사진은 B세포 림프종 환자인데 다음과 같이 사용 후 B세포만을 특이적으로 공격하여 좋아진 것을 볼 수 있습니다. 치료 방법으로는 림프종에서 쓰는 프로토콜은 1주일에 1번씩 4주간 치료합니다. 우리 표면적을 계산해서 주게 되며, 류마티스 관절염에 치료하는 프로토콜은 2주 간격으로 2번 1000mg을 몸의 크기와 관계없이 주게 됩니다. 과거에는 림프종 프로토콜을 많이 사용하였는데, 류마티스 관절염 프로토콜이 장점이 있습니다. 치료 효과는 비슷한데 주사 맞는 횟수가 2번으로 줄었고 2주 간격이며 용량을 따져봐도 가격적으로 유리하여 요즘은 류마티스 관절염 프로토콜을 더 많이 사용합니다. 이 외에도 이 용량의 반으로 주사하는 방법도 있지만, 효과는 괜찮지만 나중에 재발의 측면에서 불리합니다. 부작용은 대개 경한 열, 두통, 가려움증과 같이 감기기운이 주사 맞고 30-120분 이후에 생기는데 대부분 조금씩 다 발생하기 때문에 주사 전에 타이레놀과 항히스타민제를 미리 투여하고 주사를 맞게 됩니다. 심한 부작용으로는 폐렴이나 뇌염 등의 위험성이 있지만 매우 드문 부작용입니다.

 

치료 효과를 보시면 이게 제가 2006년도에 첫 리툭시맵을 쓴 환자입니다. 굉장히 심하고 울산에서 오신 환자 분인데 투약 3개월 후에 거의 다 호전되었고 치료 안하고도 아직도 잘 지내고 계십니다. 그 다음 환자는 우선 면역글로불린 주사 후 리툭시맵을 치료하였으며 2-3개월 후에 많이 좋아진 것을 볼 수 있습니다. 피부가 더 벗겨져 있고 피가 나기 때문에 빈혈이 엄청 심했으나 잘 견뎌왔고, 지금은 거의 10년간 잘 지내고 계십니다. 이처럼 리툭시맵을 쓴 환자의 치료효과를 살펴보았을 때 2006년부터 2015년도까지 100분 정도 사용하였으며 평균 4개월 후에는 대부분의 환자가 관해를 보입니다. 리툭시맵을 안 쓴 환자와 비교하면 5년 치료해도 70%정도가 관해를 하는 것이 반해서 쓴 환자들은 4개월 후에 모든 환자가 관해를 보입니다. 문제는 2년 이상 치료한 환자를 관찰을 해보았을 때 재발이 잘 되며, 1차 주사 후 평균적으로 1년 넘으면 재발을 하게 되는데 1차 주사 후 76%, 2차 주사 후 40%, 3차 주사 후 50% 정도가 재발을 하게 됩니다. 재발은 어떻게 보면 당연한 것입니다. 우리가 몸의 B세포를 완전히 박멸이 되면 우리 외부의 해로운 물질을 방어하지 못하므로 문제가 생기게 됩니다. 치료를 통해 혈액에 돌아다니는 B세포는 모두 죽는데, 골수나 림프절에 남아있는 B세포가 웅크리고 있다가 1년 지나면 다시 자라나게 되어 재발하게 되는 것입니다. 재발했다 하더라도 다시 리툭시맵을 치료를 하게 되면 모든 환자가 관해를 보이므로 약제 내성은 없다고 볼 수 있습니다. 1/2의 저용량으로 치료를 해도 효과가 좋지만 보통 용량에 비해서 완전 관해율이 낮고 재발율이 높습니다. 심각한 부작용은 적다고 할 수 있습니다. 우리 병원에서 치료한 환자 중에 폐부종으로 돌아가신 분이 딱 한 분 있습니다. 그 외에는 심각한 부작용은 없었습니다.

 

천포창은 40-50대에 많이 생기지만 유천포창은 60대 넘어서 많이 생기며, 물론 그전에도 생기는 경우도 있습니다. 표피하 수포가 발생하며, 천포창과는 전혀 다르게 굉장히 가렵습니다. 두드러기가 생긴 것처럼 관찰되며, 가려운 이유는 염증세포가 심해서 그렇습니다. 천포창에 비해 염증세포가 매우 많으며 이로 인해 가려움을 유발하게 됩니다. 면역형광검사를 해보면 천포창과 달리 표피와 진피 사이에 존재하는 제17번 콜라겐에 대한 항체가 발생하여 그 항체로 인하여 유천포창이 발생합니다. 유천포창의 치료는 천포창과 비슷한 점은 스테로이드를 반드시 사용해야 되나, 염증세포에서 나오는 염증을 줄이기 위한 치료제로써 답손이나 독시사이클린을 사용하게 됩니다. 독시사이클린은 항생제지만 균을 없애기 위해 사용하는 것보다는 염증을 없애는 데에 사용하게 됩니다. 또한 항체를 억제하는 목적으로 면역억제제, 면역글로블린, 리툭시맵을 사용하게 됩니다. 유천포창은 보통은 비교적 천포창보다는 잘 되는 편으로 80-90% 정도는 잘 조절되지만 10-20%정도는 굉장히 심하게 나타납니다. 75% 환자는 1년 이내 관해에 잘 도달하지만 나머지 10-20%정도는 환자의 경우는 사망할 수 있습니다. 1년 사망률이 우리나라에서 19.5%이며 유럽에서는 19-40%, 미국에서도 6-12%이며 고령에서 많이 발생한다는 점도 사망률이 높다는 점이랑 관계가 있습니다. 유천포창 환자들은 뇌졸증, 파킨슨, 치매 등과 관계가 많아 이러한 질환이 많은 환자에서 유천포창이 잘 발생하는 경향이 있고 예후에도 영향을 미칠 수 있습니다.

 

마지막으로 말씀드릴 것이 우리 나라에서는 대부분 인터넷이나 신문에 천포창, 유천포창의 정보가 거의 없고, 있어도 부정확한 정보가 너무 많습니다. 보시면 천포창은 고기를 먹어서 생긴 질환이며 채식을 하면 새살이 돋는다는 부정확한 정보가 있습니다. 대부분 부정확한 정보가 많이 안타까운데요, 미국의 경우에는 다음과 같이 천포창, 유천포창 환자들이 운영하는 재단이 있어 환자들이 긴밀히 정보를 교환하고 있습니다. 미국의 경우도 정확한 진단을 위해서는 4-5개월 정도 걸린다고 되어 있으며, 여러 병원을 전전한 사례, 이 환자는 여러가지 치료를 하다가 리툭시맵을 사용하기까지 고생하였던 사례 등이 소개되어 있습니다. 추가적으로 금일 강의는 제약회사와는 전혀 관련이 없는 강의입니다. 감사합니다.

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